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原创李娜金文婷等SIFIC感染官微
作者：李娜金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
女性，72岁，上海人，-06-24医院感染病科
主诉：反复咳嗽、咳痰10年，再发伴发热12天
现病史：
患者确诊“支气管扩张症”10年，未规范治疗，-11起多次因支扩伴感染就诊。-02起因治疗支气管扩张服用中药（北沙参、党参、甘草、银柴胡、鸡内金、茯苓、黄芪、蒲公英、蛤壳、木香、白术、防风、南沙参、阳春砂等）。05-03起发热，Tmax38.4℃，伴乏力、纳差明显，05-16皮肤黄染，05-17医院消化科就诊，查肝功能：TB/DB.8/.8μmol/L，ALT/AST/U/L；自身抗体ANA1:；05-24胸部CT：两肺部分支扩伴感染，与既往片相仿；腹盆CT：胆囊结石，胆囊壁水肿。考虑“药物性肝损可能性大，合并自身免疫性肝损伤不除外”，予保肝、头孢曲松2gqd2d（05-17至05-18）、头孢唑肟2gbid+奥硝唑0.5gqd抗感染，05-20体温平。
05-27起予以甲强龙40mgivgttqd7d，06-04调整为泼尼松龙40mgpoqd，患者纳差、皮肤黄染逐渐好转，肝功能改善，06-05停用抗生素，06-08出院时泼尼松龙减量至25mgpoqd。
06-12再次发热，Tmax39.0℃，伴畏寒，咳嗽、咳黄粘痰、气促，全身乏力，06-16至我院消化科就诊，查WBC23.26X10^9/L，N93.4%，门诊予左氧氟沙星0.5gqd+头孢克肟0.2gbid口服抗感染，仍有发热，并逐渐出现双下肢水肿。
06-23咳嗽、咳痰、气促加重，至我院急诊，查WBC11.58X10^9/L，N91.2%；CRP＞90mg/L；肝功能：TB/DB66.1/51.3umol/L，Alb21g/L，ALT/AST28/48U/L；动脉血气（不吸氧）：PaO.1mmHg；胸部CT平扫：两肺多发感染灶伴局部支扩，较05-24片进展。急诊先后予头孢曲松+左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦抗感染，辅以平喘、保肝、护胃、补充白蛋白等治疗，体温热峰较前稍下降，但仍有咳嗽、咳痰、气促。
为进一步诊治收住我科，病程中，患者精神、胃纳、睡眠欠佳，大小便尚可，体重无明显改变。
既往史及个人史：“高血压”20年，目前服左旋氨氯地平片2.5mgqd治疗，血压控制可。确诊“干燥综合征”6月，未行特殊治疗。-09曾发作“头部带状疱疹”，目前遗留枕骨后皮肤疼痛。否认糖尿病、冠心病等慢性病史。
二、入院检查（-06-24）
体格检查
T36.1℃，P次/分，R22次/分，BP/88mmHg
神清，精神萎，急性病面容，呼吸稍促，两肺可闻及散在湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，上腹部轻压痛，无反跳痛。双下肢轻度凹陷性水肿。病理征（-）。
实验室检查
血常规：WBC4.^9/L，N91.1%，Hbg/L，PLT^9/L。
炎症标志物：hsCRP.3mg/L，PCT10.1ng/mL，ESR22mm/H；铁蛋白ng/mL。
血气分析（吸氧6L/min）：PaOmmHg，PaCOmmHg。
肝肾功能电解质：TB/DB59.3/53.7μmol/L，ALT/AST15/29U/L，Alb23g/L；K3.2mmol/L。
T-SPOT.TBA/B0/0，G试验、血隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA均阴性，CMV-DNA4.^3。
肿瘤标志物：CA19-.8U/mL,CA.6U/mL，余肿瘤标志物正常。
细胞因子：TNF33.7pg/mL，IL-1β26.2pg/mL，IL-2RU/mL，IL-6pg/mL，IL-pg/mL；IL-.3pg/mL。
细胞免疫功能：淋巴细胞数.0cells/uL，CD4+T细胞cells/uL，CD8+T细胞75cells/uL，CD4/CD81.4。
心脏标志物：cTnT0.ng/mL，BNPpg/mL。
出凝血功能：PT19.4s，INR1.75；D-二聚体7.08mg/L。
肝炎标志物：HBsAb（+），HBcAb(+)；甲肝、丙肝、戊肝抗体均阴性。
甲状腺功能：T30.6nmol/L，T.3nmol/L，FT31.2pmol/L，FT49.7pmol/L，TSH0.uIU/mL；甲状腺球蛋白:3.05ng/mL，余甲状腺抗体阴性
自身抗体：抗核抗体:均质1:，抗核抗体:浆颗粒1:，抗SS-A抗体:()弱阳性。
免疫固定电泳：阴性。
辅助检查
心电图：窦性心动过速，频发室性早搏，QRS电轴左偏。
心超：1.中度肺动脉高压（52mmHg）；2.少量心包积液。
下肢血管彩超：双下肢静脉血流通畅。
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，支扩病史10年，确诊干燥综合征6月，起病前因急性肝损大量皮质激素治疗中起病。本次病程急性期12天，主要表现为发热、咳嗽、咳黄粘痰、气促，实验室检查显示血WBC、N、CRP及PCT明显升高，细胞免疫功能差，胸部CT示两肺多发结节、团片病灶，较一月前胸部CT迅速进展，考虑感染性原因可能大，但氟喹诺酮类、三代头孢抗感染效果欠佳。病原体鉴别诊断考虑如下：
普通细菌感染：社区获得性肺炎常见病原体，如链球菌、流感嗜血杆菌等，通常急骤起病，胸部影像学典型表现为肺段或肺叶实质性病变，结合患者病程及肺部影像学改变，需考虑该类病原体，但氟喹诺酮类、三代头孢抗感染治疗效果差，暂不考虑。患者支扩基础，近半年多次因支扩伴感染就诊，本次查PCT明显升高，病灶短期内迅速进展，需警惕其他病原体，如耐药金葡菌、肺炎克雷伯菌或其他肠杆菌科细菌等，可进一步行痰微生物检测以协助诊断。
肺真菌感染：如曲霉等真菌可引起慢性进展的包块、实变病灶，短期内吸入大量霉菌孢子也可致急性起病。该患者属免疫抑制人群、既往有支扩病史，本次急性起病，肺内病灶迅速进展，抗细菌治疗效果欠佳，需考虑真菌感染可能，可行痰或肺活检组织、肺泡灌洗液（BALF）标本进行真菌涂片及培养、病原宏基因二代测序（mNGS）、病理等检查以明确或排除诊断。
诺卡菌感染：通常亚急性起病，多见于有基础肺部疾病或免疫功能受损者，可表现为高热、炎症标志物明显升高，常见合并皮肤软组织、中枢神经系统等部位感染。CT表现为肺部坏死或空洞性炎症，病理表现为化脓性或肉芽肿性病灶。该患者有支扩基础，因肝损接受糖皮质激素治疗期间起病，实验室检查示细胞免疫功能差，结合影像学表现，需考虑诺卡菌感染可能，可行痰、或条件允许行肺活检组织、BALF标本送检弱抗酸染色及微生物培养、mNGS检查以明确或排除诊断。
非结核分枝杆菌感染：患者老年女性，支扩史10年，既往不规范诊治，近半年多次因急性加重就诊，多次查T-SPOT.TB阴性，胸部CT示两肺多发性斑片病灶，以右肺中叶及左肺上叶舌段为明显，影像学表现不能除外NTM菌感染可能，快生长NTM如脓肿分枝杆菌感染可以表现为肺部病灶快速进展。可进一步行痰、肺组织或BALF涂片找抗酸杆菌、分枝杆菌培养或mNGS检测以明确诊断。
非感染疾病：风湿免疫系统疾病如血管炎，亦可表现为两肺多发病变且进展迅速，该患者有干燥综合征病史，本次病程中抗感染效果不佳，需警惕免疫相关血管炎，但患者自身抗体ANCA均阴性，必要时可考虑气管镜下肺组织活检送检病理检查以协助诊断及鉴别。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-06-24教授查房，结合患者病史及影像学，考虑肺诺卡菌感染可能大，予美罗培南1givgttq8h+多西环素（06-25起）0.1gpoq12h抗感染，并联系微生物室予痰标本延长培养。
药物性肝损、自免肝不除外，继续醋酸泼尼松龙25mgpoqd治疗，保肝退黄、营养支持、升血小板、降压等治疗。
06-25消化科会诊，考虑肝功能损伤：药物性？自免性？，建议继续目前激素治疗方案，每周减1片。
仍咳嗽、痰不易咳出，气促明显，06-25复查胸部CT示：两肺多发感染灶伴局部支扩，较06-23片进展。痰涂片找抗酸杆菌、弱抗酸杆菌（-）。
06-26随访WBC4.56X10^9/L，N81.6%；CRP.4mg/L，PCT6.67ng/mL，ESR17mm/H；TB/DB48.1/33.6μmol/L，Alb32g/L；K2.1mmol/L，予加强补钾治疗。
06-27痰（06-25采样）细菌、真菌培养结果、痰（06-27采样）涂片找抗酸杆菌、弱抗酸杆菌：均阴性。
06-27痰（06-24采样）mNGS结果回报：检出大量盖尔森基兴诺卡菌核酸序列（条）、HSV1和EBV核酸序列；血mNGS结果回报（06-24采样）：检出中量盖尔森基兴诺卡菌核酸序列（条）、CMV核酸序列。
06-27再次高热，Tmax39.3℃。06-28因胆红素升高停多西环素，调整为美罗培南1givgttq8h+阿米卡星0.4givgttqd。
06-28腹盆腔增强CT（06-25摄片）结果回报：胆囊结石，胆囊炎，胆囊窝积液，腹盆腔积液，肠系膜及腹膜后渗出，胰腺炎待排。但患者无腹痛，查体无急腹症，急查淀粉酶53U/L，脂肪酶35U/L，K3.5mmol/L。暂予禁食、生长抑素治疗。消化科专家门诊第二次随访，建议泼尼松龙片可减量至15mgqd，因禁食，暂停口服泼尼松龙，改为甲强龙10mgivgttqd。
06-29随访炎症指标进一步降低，但血小板进行性下降至49X10^9/L，予加用特比澳升血小板治疗。血培养（06-24采样）结果回报：阴性。头颅增强MRI：老年脑，右额部皮下小结节，脑实质各叶未见异常信号灶。
06-30痰找抗酸杆菌、弱抗酸染色均阴性。痰培养（06-27采样）初步结果：乔治教堂诺卡菌3+（即盖尔森基兴诺卡菌，Nocardiacyriacigeorgica）。07-01药敏结果回报：
患者咳嗽、咳痰、气促明显好转，07-01随访炎症指标进一步下降，肝功能较前好转，淀粉酶较前升高:51→U/L；脂肪酶:13→34U/L。予调整阿米卡星为0.6gqd，并继续生长抑素治疗。
07-02血培养（06-27采样）结果回报：阴性。
07-03痰培养（06-30采样）结果回报：乔治教堂诺卡菌3+。
07-04随访血炎症标志物、肝功能好转：WBC11.07X10^9/L，Neu47.1%；CRP20.5mg/L，PCT0.42ng/mL，ESR2mm/H；TB/DB48.2/28μmol/L，ALT/AST22/23U/L，Alb36g/L；K4.7mmol/L；淀粉酶降至正常，予继续禁食，停生长抑素。
07-06随访腹盆腔增强CT，仍提示肠系膜及腹膜后渗出，胰腺炎待排。但患者始终无腹部不适主诉及急腹症，消化科专家门诊考虑目前胰腺炎诊断依据不足，予加强胃肠外营养支持，密切随访。
07-07随访胸部CT示两肺病灶较前吸收。
07-10予停美罗培南，改为头孢曲松2gqd联合阿米卡星抗感染，但体温出现反跳，再次调整为美罗培南+阿米卡星，07-11随访血炎症标志物、胆红素进一步降低，血小板恢复：WBC11.09X10^9/L；Neu46.8%，Hb90g/L，PLT^9/L；CRP14.1mg/L，PCT0.13ng/mL，ESR2mm/H；TB/DB24/13.7μmol/L，ALT/AST28/34U/L。
07-13出院；医院继续美罗培南1givgttq8h+阿米卡星0.6givgttqd；醋酸泼尼松龙10mgqd，嘱消化科+感染病科门诊随访。
出院后随访
医院继续美罗培南1givgttq8h+阿米卡星0.6givgttqd；无再发热，咳嗽、咳痰、气促明显好转。
07-16血培养（07-11采样）结果回报：阴性。
07-22外院随访胸部CT示两肺病灶进一步吸收；CRP10mg/L，PCT0.07ng/mL，ESR2mm/H。
07-23我院消化科专家门诊随访，醋酸泼尼松龙减量为5mgqd。
体温变化及用药情况
炎症标志物变化
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
肺诺卡菌病
支气管扩张症
肝功能不全：药物性？自身免疫性？
干燥综合征
诊断依据
患者老年女性，有支气管扩张症10年、干燥综合征半年，因肝损大量皮质激素治疗期间起病，主要表现为发热、咳嗽、咳痰、气促；血白细胞、中性粒细胞、CRP和PCT明显升高，细胞免疫功能较差；胸部CT示结节、团片病灶，短期内进展，头孢类+喹诺酮类治疗效果欠佳。痰及血mNGS检出大量盖尔森基兴诺卡菌核酸序列，痰亦培养分离出盖尔森基兴诺卡菌，根据体外药敏试验结果予以美罗培南及阿米卡星抗诺卡菌治疗，两肺病灶逐渐吸收，炎症标志物降至正常，故该诊断成立。
六、经验与体会
诺卡菌是一种革兰阳性杆菌，属于需氧放线菌目，广泛存在于土壤、腐烂蔬菜和水体环境中，可通过空气播散，吸入是最常见的感染途径，也可通过胃肠道、破损皮肤黏膜引起感染，属于机会致病病原体。有基础肺病或免疫抑制患者（如长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、恶性肿瘤、器官移植、造血干细胞移植和HIV感染）患病率较高。该患者有支扩史10年，起病前因肝损（药物性？自身免疫性？）予大量激素治疗，仅半月后即起病，主要表现为发热及呼吸道症状，实验室检查示炎症标志物明显升高、细胞免疫功能差，符合诺卡菌感染的特点。肺部诺卡菌病可表现为类似潜在肺部疾病的加重，可能会延误诺卡菌感染的诊断，基础疾病使用糖皮质激素进行治疗可能诱发或加重诺卡菌感染。因此，临床上遇到有基础肺部疾病或免疫抑制的患者，在常规抗感染治疗失败或效果不佳时，应将诺卡菌列为需要鉴别诊断的重要感染病原体。
诺卡菌感染几乎能播散到任何器官，最常累及肺、皮肤、脑等脏器，当感染病灶累及大于1个部位时，需考虑到血行播散的可能性，尤其对于免疫功能抑制的患者。部分中枢神经系统诺卡菌病没有临床症状，有时可在确诊前持续存在数年，因此患者即使无相应症状及体征，仍可能存在中枢神经系统感染。本例患者入院时一般情况较差，无皮肤感染及中枢神经系统症状体征，我们常规进行了头颅增强MRI检查，幸运的是未见颅内感染病灶。
诺卡菌生长缓慢，实验室容易漏诊，且不同的诺卡菌种具有不同的致病和耐药特点，因此诺卡菌鉴定到种并获得药敏信息非常重要。该患者在入院时，我们根据临床及影像学表现，即考虑到诺卡菌感染可能，并与微生物室保持沟通，要求延长培养，很快获得了微生物培养结果及药敏，为后续指导治疗提供了强有力的依据。mNGS由于其时效性，较培养更早获得结果，虽不能提供药敏信息，但对指导后续诊疗仍具有重要价值。-年间美国CDC的个诺卡菌分离株中，盖尔森基兴诺卡菌（N.cyriacigeorgica，也称乔治教堂诺卡菌）占13%，排在第四位，而西班牙一项回顾性研究-年的株诺卡菌中，盖尔森基兴诺卡菌占25%，排在第一位。
诺卡菌非常容易复发或进展，目前SMZ-Co仍是治疗诺卡菌的首选药物，但其对皮疽诺卡菌耐药率较高（53.8%），其他具有抗诺卡菌活性的药物包括阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、三代头孢菌素类（头孢曲松和头孢噻肟）、超广谱氟喹诺酮类药物（如莫西沙星）、米诺环素、利奈唑胺等，盖尔森基兴诺卡菌通常对TMP-SMX、亚胺培南、头孢曲松和阿米卡星敏感。免疫功能正常的单纯皮肤感染患者可单药治疗，疗程3-6月，重症或播散感染患者推荐2种或3种抗菌药物联合治疗，疗程6-12个月或更长。该患者入院前左氧氟沙星及三代头孢抗感染治疗效果不佳，且因为肝损未能加用SMZ-Co，故予碳青霉烯类（美罗培南）+阿米卡星联合抗感染治疗，选择的药物与药敏结果敏感性一致，治疗2周后曾考虑降阶梯治疗，但患者出现体温反跳，故调整回原方案继续用药，但因纸片法药敏非CLSI推荐的标准药敏法，故在无法采用肉汤稀释法时，可作为替代参考方法。目前治疗仅1月，病灶已有明显吸收，更加佐证了诊断及治疗。
参考文献
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[3]ValdezateS,GarridoN,CarrascoG,etal.EpidemiologyandsusceptibilitytoantimicrobialagentsofthemainNocardiaspeciesinSpain.JAntimicrobChemother;72:.医院感染病科
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